Jegyzetek medikusoknak/Gyógyszertan/Antihyperlipidaemiás szerek és inzulinrezisztencia

Hyperlipidaemia

Definíció

• hypercholesterinaemia: cholesterol > 5,2 mM
• hypertriglycerinaemia: TG > 2,3 mM

Jelentőség

• atherosclerosis
• hypertonia
• thrombusképződés ↑

Fiziológiás lipidmetabolizmus

• a bélből a TG-ek kilomikronok formájában kerülnek a keringésbe
  • ezekből a sejtek lipoprotein-lipáza zsírsavakat hasít le
  • a visszamaradt kilomikron-maradékot a máj felveszi
• a máj naszcensz VLDL-eket szintetizál
  • ezek a HDL-től apo-E-t és apoC-II-t vesznek fel, így alakulnak valódi VLDL-lé
  • a VLDL endogén lipideket ad le a sejteknek (hasonlóan a kilomikronhoz)
  • ennek során először IDL-lé alakul
    • ennek felét a máj visszaveszi
  • végül LDL-lé alakul
  • az LDL-t a máj receptormediált endocytosissal felveszi
• a HDL az érfal szabad koleszterolját távolítja el

Csoportosítás

• primer
  • hypercholesterinaemia (LDL ↑)
  • hypertriglycerinaemia (VLDL, kilomikron ↑)
• szekunder
  • más betegségekhez kapcsolódó
    • DM
    • uraemia, nephrosis
    • hypothyreoidismus
  • gyógyszerindukált
  • alkohol
  • dohányzás

Alkalmazott gyógyszerek

Epesavkötő gyanták

Szerek

• cholestyramin
• cholestipol

Hatás és hatásmechanizmus

• megkötik:
  • a táplálékban lévő cholesterolt
  • az epesavakat
    • így gátolják a cholesterol enterohepaticus körforgását

Mellékhatások

• VLDL-szint átmemetileg emelkedhet
• hasi diszkomfort
• puffadás
• székrekedés
• egyes gyógyszerek felszívódását gátolják
  • szívglikozidok
  • propanolol
  • thyroxin
  • furosemid
  • thiazidok
  • statinok

HMG-CoA-reduktáz-gátlók

Szerek

• lovastatin
• simvastatin
• pravastatin
• fluvastatin

Hatásmechanizmus

• kompetitíve gátolják a HMG-CoA-reduktázt
  • cholesterolszint ↓
  • LDL-receptorok expressziója ↑
  • LDL felvétele ↑
• VLDL, LDL, IDL, Lp(a) ↓
• TG ↓
• HDL kissé ↑

Alkalmazás

• általában kombinálva adják:
  • statin
  • epesavkötő gyanta
  • nikotinsav
• együttesen akár 70%-os LDL ↓
• az epesavkötővel való együttes adáskor a két szer bevétele között min. 4 h!

Mellékhatások

• transzamináz aktivitás ↑
• myopathia
• nagy dózisban cataracta
• teratogén
• rhabdomyolysist okoz:
  • fibráttal
  • nikotinsavval
  • erythromycinnel
• a kumarinok hatását ↑

Nikotinsav

Hatásmechanizmus

• a lipoprotein-lipázt serkenti
• TG ↓
• a VLDL eltűnik a keringésből
• LDL ↓
• HDL ↑
• az Lp(a) 25%-kal ↓
  • ezt más szerek nem tudják

Kinetika

• 30-60 perc alatt kialakul a hatás
• a rövid féléletidő miatt gyakran kell adagolni
• vesén át ürül

Mellékhatások

• kipirulás, viszketés arcon és felsőtesten
  • kis dózisú aszpirinre szűnik
• bőrszárazság
• hyperpigmentatio
• nagyobb adagokban májkárosító
• húgysavszint ↑

Alkalmazás

• adjuvánsként statinok és epesavkötők mellé
• familiaris hypercholesterinaemiában
• pancreatitis kivédésére igen magas TG mellett

Kontraindikációk

• terhesség
• ulcus
• köszvény

Acipimox

• hatásai és mellékhatásai a nikotinsavéhoz hasonlóak
• hatása jóval lassabban alakul ki
  • 1 hónap alatt

Fibrátok

Szerek

• első generációs fibrát:
  • clofibrat: ma már csak
    • pl. dysbetalipoproteinaemia
• második generációs fibrátok
  • gemfibrozil: LDL kissé ↑
  • fenofibrát, bezafibrát: LDL ↓

Hatásmechanizmus

• fokozzák a lipoprotein-lipáz aktivitását
• gátolják a lipoprotein-lipázt gátló apoC-III szintézisét
• VLDL ↓, TG ↓
• HDL ↑
• thrombocytaaggregáció ↓

Kinetika

• étkezés közben szívódnak fel jól
• főleg vesén át ürülnek

Mellékhatások

• GIT mellékhatások
• bőrgyógyászati tünetek:
  • erythema
  • hajhullás
  • urticaria
• fejfájás
• impotencia
• myalgia
• epekőképződés
• gemfibrozil: myositis

Kontraindikációk

• gyermekkor
• terhesség
• májelégtelenség
• veseelégtelenség
  • kivétel: gemfibrozil

Probucol

Hatásmechanizmus

• a triglicerid-metabolizmusra nem hat
• a máj LDL-receptorainak számát növeli
  • HDL, LDL ↓
• homozigóta familiaris hypercholesterinaemiában adják
• lipofil antioxidáns
  • hosszú hatás
  • felhalmozódik a zsírszövetben

Mellékhatások

• gastrointestinalis mellékhatások:
  • szelesség
  • hányás
  • hasmenés
• QT ↑
• torsades de pointes

Kontraindikációk

• I., III. csoportos antiarrhythmiás szerrel
• terhesség
• AMI

Egyéb szerek

• fő hatásuk nem a hyperlipidaemia megszűntetése, de jó hatással vannak atherosclerosisban
• aszpirin
• Ca-antagonisták közül:
  • isradipin
  • lacidipin
• carvediol (β-blokkoló)
• captopril (ACE-gátló)
• ösztrogének
• β-karotin, E-vitamin
  • az LDL oxidációját gátolják
  • főleg dohányosoknak ajánlott

Inzulinrezisztencia

Lehetséges mechanizmusok

• inzulinellenes antitest
  • nem humán inzulin bevitele esetén volt jellemző
• metabolicus syndroma
  • a túlsúly miatt compensatoricus hyperinsulinaemia alakul ki
  • emiatt az inzulinreceptor downregulálódik

In some patients with excess body fat, compensatory hyperinsulinemia reduces the expression of the membrane insulin receptor (down regulation) which maintains the maximal response. More importantly, defects in processes within the cell itself (also called post-receptor defects) appear to play a much larger role in the development of insulin resistance. A relationship between leptin resistance and insulin resistance has been suggested. [1]

Gyógyszeres kezelés

• metformin
• thiazolidinedion