Jegyzetek medikusoknak/Gyógyszertan/Véralvadásra ható szerek

Véralvadásra ható szerek

A hemosztázis azon mechanizmusok együttese, amelyek révén a vér az érpályán belül kering. Ha a különböző folyamatok egyensúlya megbomlik, vérzékenység vagy fokozott véralvadás (thrombosis) alakul ki.

A kóros véralvadás megelőzésének vagy gátlásának stratégiai lehetőségei:

I.

Az alvadás megindulásának (FVIIa/TF) gátlása. Az aktív helyén gátolt FVIIa kompetitív gátolja az eredeti FVIIa TF-hez való kötődését. A már létrejött FVII/TF komplex gátlása további lehetőség (így hat a természetes szöveti faktor „pathway” inhibitor (TFPI)) is. A TFPI először a Xa-t, majd a VIIa-t gátolja a komplexben.

II.

Az alvadás folyamatának megszakítása (a thrombin képződésének gátlása):

1. Glukozaminglikánok

Heparin és kis molekulatömegű heparinok (LMWH). A természetben az ún. nem frakcionált heparint a szöveti hízósejtek szekretoros granulumaiban találhatóak.

Hm.

a heparin elsődlegesen a természetes antikoaguláns (proteázgátló) AT-III-nak az alvadási kaszkád szerin proteázaival való (thrombin, protrombináz) komplex képződési sebességét fokozza. Ebben a komplexben a már aktiválódott thrombin inaktiválódik, a heparin anban leválva újra és újra katalizál. E hőhatás mellett az aktivált X, IX, XII faktorokat is közömbösíti.

Nem hat a már alvadékba zárt thrombin ill. prothrombináz komplexre, és a thrombocyták felszínére kötött Xa ellen.

A heparin molekulatömegének csökkentésével a thrombin iránti affinitása csökken, a Xa iránti viszont fokozódik, sokkal erőteljesebben fokozzák a TFPI (Thrombocyta factor pathway inhibitor) felszabadulását, mint a hagyományos Heparin. Az LMWH inkább a vesével választódik ki, felszívódása jobb, hatástartamuk hosszabb, kevésbé okoznak vérzékenységet. A placentán nem jutnak át, terhességben is adhatók.

Ind.

vénás thromboembolia (VTE), instabil angina, thrombolitikus kezelés, cerebrovascularis történések, myocardalis infarctus.

Profilaxis

DIC, atherosclerosis obliterans, veleszületett vagy szerzett thrombophylia.

K.ind

súlyos, életet veszélyeztető vérzés, veleszületett vagy gátlótest haemophylia, thrombocytopenia. Relatív k.ind.: májműködés zavar, enyhe vérzéshajlam, kezeletlen hypertonia, diabeteses retinopathia, vérzés vagy fekélybetegség az anamnaesisben, közelmúltban ideg- vagy szemműtét.

Mh.

vérzés, heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) 2 formája, „heparin rebound” (visszacsapás), allergia, bőrnecrosis, oseoporosis, heparinrezisztencia (okai: AT III hiány, fokozott heparin clearence, FVIII:C fokozott). Hosszú Heparinkezelés osteoporosishoz vezethet. Hatásának gyors felfüggesztésére a Protamin inj. alkalmas.

2. Cumarinok és rokon vegyületek

Kis zsíroldékony molekulák. A szubsztituált gyűrű felel az antikoaguláns hatásért, az oldalláncok a metabolizmusban, aktivitásban meghatározóak. Az indandion-t (cumarinhoz hasonló vegyület) csak akkor alkalmazzuk, ha a cumarinok nem adhatóak.

Fd.

hatásukat a májban az ún. K-vitamin függő alvadási tényezők (II, VII, IX, X), protein C és S gátlásával fejtik ki. A K-vitamin a microsomalis γ-karbaxilaz kofaktora, amely enzim hatására jön létre a γ-carboxilació. A cumarinszármazékok az inaktivált, oxidált formának a visszaalakulását akadályozzák meg, csökkentve ezáltal az elérhető aktív K-vitamin kofaktort.

Fk.

95%-ban szívódnak fel a GyBT-ból, 96-98%-ban kötődnek a plazmafehérjékhez. A májban és a vesében inaktív metabolitokká válva a széklettel és vizelettel távoznak. A CS liquor és a vvs, széklet, vizelet – nincs szabad cumarin.

A protein-C (természetes anticoagulans) szintézise is K- vitamin függő – különösen nagyobb adagok és/vagy eleve csökkent protein-C esetén – a cumarin kezdetben prokoaguláns hatású. Az így kialakuló kísérő thrombusok következménye a cumarinnecrosis.

Ind.

Azon thromboemboliás betegségek esetében alkalmazzuk, ahol nincs szükség azonnali antikoagulálásra, de athrombozis megelőzésére az alvadékonyságot tartósan csökkenteni kell. Mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolia recidíva, műbillentyű beültetést követően, pitvari fibrillatio, postinfarctusos beteg.

Mh.

cumarinnecrosis, ritkán hajhullás, recidiváló thrombosis.

K.ind.

nyombél- és gyomorfekély, vérzékenység, közelmúltban idegsebészeti beavatkozás, terhesség, cumarin túlérzékenység és rezisztencia (epoxid-reductaz enzim).

A hatás mérésére hasznáják az ún. INR értéket (international Normalised Ratio), ezt másképp thromboplastin szinzitivitási indexnek is hívják. Az INR érték egyenlő a beteg és a normál plazma prothrombin idejének hányadosával. Nem kezelt populációnál a referencia INR érték 0,9-1,1 egység. A Cumarinnal beállítandó érték itt is az indikációtól függ, általában a 2,0 és 3,0 közötti INR a kívánatos.

III. Thromboinhibitorok

Közvetlenül a thrombinhoz kapcsolódva fejtik ki hatásukat. Kötődhetnek a katalitikus egységhez, az anionkötő helyhez és/vagy az apolaris régióhoz (Hirudon). Argatroban kompetitíve kötődik az aktív központhoz. Előnyös Heparin indukált thrombocytopeniaban.