Jegyzetek medikusoknak/Klinikai fiziológia/Vascularis szabályozómechanizmusok

Az érátmérő szabályozása

Extrinsic és intrinsic szabályozás

• extrinsic: idegi és hormonális szabályozás
• intrinsic: az ér lokális szabályozása
• az érellenállás fő meghatározói a kis artériák és arteriolák (rezisztenciaerek)

Vasoconstrictor mechanizmusok

• a különféle vasoconstrictor hatású metabolitok a saját receptorukon keresztül G-fehérje-mediált úton aktiválják a PLC-t
  • ez DAG-ot és IP3-at termel
• az IP3 elősegíti a Ca kiáramlását a SR-ből
• ez kalmodulinon át a miozin könnyűlánc-kinázt aktiválja
• ezáltal bekövetkezik az izom összehúzódása

Vasodilatator mechanizmusok

• a β2-adrenerg receptor, az adenozin-receptor és a prosztaglandin-receptor a membránban lévő adenilát-ciklázt aktiválják
• az ANP (atrialis natriuretikus peptid) receptoron keresztül a guanilát-ciklázt aktiválja
• a NO közvetlenül aktiválja a guanilát-ciklázt
• a keletkező cAMP és cGMP a miozin könnyűlánc-kinázt gátolja
  • ezen kívül a Ca-szintet is csökkentik
• ezáltal az izom tónusa csökken

Az endothelium funkciói

Vazoaktív anyagok szekréciója

• vasodilatatorok:
  • NO
  • prosztacilin (PGI2)
  • bradikinin
  • EDHF
• vasoconstrictorok:
  • endothelin
  • AT-I
• vasoconstrictor-vasodilatator konverzió:
  • ACh
  • szerotonin
  • hiányzó endothelium mellett ezek vasoconstrictorok

Antithromboticus hatások

• antiaggregációs hatás:
  • NO
  • PGI2
• antithromboticus hatás:
  • thrombosis-rezisztens felszín

Immunológiai funkciók

• antigén-prezentálás
• IL-1 szekréciója
• leukocyták diapedesiséhez szükséges faktorok expressziója

Enzimatikus funkciók

• ACE
• szénsav-anhidráz (nagy mennyiségben a tüdőben)

Növekedési szignálok szekréciója

• VEGF (vascular endothelial growth factor)
• heparin-szerű növekedési faktorok

Vascularis szabályozófaktorok

Prosztaglandinok

• két útvonalon keletkeznek és hatnak
• endothelialis útvonal: a keletkező prosztaciklin vazodilatációt okoz
• thrombocyta-útvonal: itt a thromboxan A2 vazokonstrikciót és trombózist okoz

Nitrogén-monoxid

Kémiai jellemzők, szintézis

• féléletideje csak néhány mp
• lipofil, oldható gáz, szabadon diffundál át a membránokon
• szintetizáló enzimek:
  • NOS-I vagy nNOS: az idegrendszerben
  • NOS-II vagy iNOS: makrofágokban és endotheliumban
    • indukálható
  • NOS-III vagy eNOS: endothelialis, fokozza az expresszióját:
    • ösztrogén
    • inzulin
    • krónikus áramlási nyíróerő-növekedés (wall shear stress)

Hatásmechanizmus

• az NO közvetíti a simaizomra az endotheliumról bizonyos keringő vazoaktív metabolitok hatását (lásd később)
• a NO a guanilát-ciklázt aktiválja
• a cGMP-szint fokozódik
• protein-kináz G aktiválódik
• az ic. Ca-szint csökken
• vazodilatáció következik be

Termelődését kiváltó hatások

• humorális hatások: az ic. Ca-szintet emelik
  • ACh
  • hisztamin
  • bradykinin
  • P anyag
  • VIP
  • inzulin
• mechanikus hatások: áramlás indukálta vasodilatatio
  • mechanoszenzitív ioncsatornákon és TyrK-okon át hatnak
• endotoxin shock és gyulladás: az iNOS mediálja
  • endotoxin shock: az LPS váltja ki a monocytákban a TNF-α termelődését
  • gyulladás: IL-ek és TNF-α hatására hozzájárul a lokális rubor és calor tünetekhez
• exogén kémiai hatások: nitrátvegyületek

EDHF

• az ACh és a bradikinin hatása akkor is fellép, ha a NO és PGI2-képződés gátolt
• kémiai szerkezete nem ismert
• fél-életideje 70 s körüli
• az endothelen kialakult hiperpolarizáció a myoepithelialis gap junction-ökön terjed a simaizomra
  • ezek gátlása esetén az EDHF hatása csak az endothelre terjed ki

Angiotenzin- és bradikinin-rendszer

A rendszer működése

• prekurzorok:
  • az angiotenzinogén és a kininogén konstitutíve jelen van a vérben
• aktiváció:
  • az angiotenzinogénből a renin hatására lesz AT-I
  • a kininogénből a fokozódó áramlás és a kallikrein hatására lesz bradikinin
    • ezt a prekallikreinből szintetizálja az aktivált FXII
• angiotenzin-konvertáló enzim (ACE):
  • az AT-I-ből AT-II-t készít
  • a bradikinint inaktiválja
• hatások:
  • AT-II: vasoconstrictio
    • endothelin és noradrenalin mediálja
  • bradikinin: vasodilatatio
    • NO, PGI2 és EDHF mediálja

AT-receptor antagonisták és ACE-gátlók

• az AT1-R antagonisták mellett az AT2 receptorok működnek
  • ezek közvetlenül és NO-on keresztül kardioprotektív, vasodilatatív és antifibroticus hatásúak
• az ACE-gátlók az AT-II szintjét csökkentik, mindkét receptor útvonala csökken
  • a bradikinin inaktiválódása is gátolt
  • ennek a NO-on keresztül kardioprotektív és vasodilatatív hatása van

Endothelinek

• oligopeptidek, két diszulfid híddal
• 4 típusuk van
• prepro-formában szintetizálódnak
• két receptoruk van:
  • az ET-A-n hatva vasoconstrictív hatásúak (főleg ez)
  • az ET-B-n hatva vasodilatatív hatásúak
• fokozza a termelődését:
  • AT-II
  • TGF-β
  • hypoxia
  • véráramlás
  • szabad gyökök
  • kóros körülmények között ezek hatására vált ki vasoconstrictiót
• csökkenti a termelődését:
  • PGI2, NO, ANF