Jegyzetek medikusoknak/Mikrobiológia/Általános virológia/Antivirális kemoterápia

Vírusfertőzésekre ható anyagok

• virucidok: fertőtlenítőszerek, amik közvetlenül inaktiválják a vírusokat
  • terápiára nem alkalmasak
• antivirális anyagok: a sejten belüli vírusszaporodást gátolják
• immunmodulátorok: a gazdaszervezet immunreakcióját módosítják

Antivirális anyagok

Terápiás megközelítések

• a vírus által igényelt sejtfolyamatok gátlása:
  • CTP-szintetáz
  • IMP-dehidrogenáz
  • SAM-hidroláz
  • kevésbé vírusspecifikus hatás
  • magas toxicitás, főleg a gyorsan szaporodó sejtekben
  • lassan szaporodó sejtekben hatékonyan gátolja a vírusszaporodást
  • nem fejlődik ki könnyen rezisztencia
• a vírus speciális folyamatainak gátlása:
  • célpont lehet:
    • adhézió
    • dekapszidáció
    • nukleinsav-szintézis (virális enzimek)
    • összeépülés
  • ezek specifikus hatásúak
  • alacsony toxicitás
  • rezisztencia nagyon könnyen kialakul
    • ez is igazolja a specifikus hatást

Adhéziót gátló anyagok

• így hatnak a vírust neutralizáló ellenanyagok
• a gyakorlatban még nincs ilyen módon ható szer

Dekapszidációt gátló anyagok

Amantadin és rimantadin

Hatásspektrum

• az influenza-A szaporodását alacsony koncentrációban is gátolják
  • hatástalanok az influenza-B-re

Hatásmechanizmus

• minden törzsben gátolják a dekapszidációt
  • egyes törzsekben az összeépülést is gátolják
• az M2 virion-ioncsatornával interferálnak

Rezisztencia

• gyorsan kialakul
• ehhez az M2 egyetlen kritikus aminosavjának megváltozása elegendő

Egyéb jellemzők

• per os szedhetőek
• kevéssé toxikusak
• alkalmazhatóak profilaktikusan és a kórlefolyás enyhítésére

Herpeszvírusok nukleinsav-szintézisét gátló anyagok

Aciklovir és valaciklovir

Hatásspektrum

• HSV-1, -2, VZV
• CMV-re kevésbé hat
• a produktív EBV-fertőzést gátolja
  • a latensre hatástalan

Hatásmechanizmus

• a herpesvírus timidin-kináza foszforilálja monofoszfáttá
• sejtenzimek alakítják tovább trifoszfáttá
• a vírus DNS-polimerázának kompetitív gátlószere
• a trifoszfát-forma láncterminátorként is hat

Rezisztencia

• kialakulásának lehetőségei:
  • virális timidin-kináz hiánya vagy csökkent termelése
  • virális TK megváltozott specificitása
  • virális DNSpol megváltozása

Egyéb jellemzők

• gyakran rezisztens törzsek okoznak súlyos fertőzést
• per os adható
• nem toxikus
• hatásos:
  • generalizált HSV és VZV esetén immunkárosodottakban, égettekben
  • újszülöttkori disseminalt és encephalitises herpesben

Penciklovir

Hatásspektrum

• hasonló az aciklovirhoz
• hatásos lehet egyes aciklovir-rezisztens törzsekre

Hatásmechanizmus

• trifoszfátként a DNSpol gátlószere
• nem láncterminátor

Ganciklovir

Hatásspektrum

• minden herpesvírusra hat
  • különösen hatékony a CMV-re

Hatásmechanizmus

• monofoszfáttá virális, trifoszfáttá sejtenzimek alakítják
  • ez a CMV-nél nem TK, hanem protein-kináz
• a dGTP DNS-be épülését kompetitíve gátolja
• nem kifejezett láncterminátor, de ilyen hatást is megfigyeltek

Rezisztencia

• okai:
  • csökkent foszforilálás monofoszfáttá
  • pontmutáció a DNSpol enzimben

Egyéb jellemzők

• toxikus mellékhatása a neutropenia, emiatt csak bizonyos esetekben használják:
  • CMV-retinitis immunkárosodottakban
  • CMV-fertőzés transzplantáltakban vagy AIDS-betegekben
• relapszusok gyakoriak

Trifluridin

Hatásspektrum

• elsősorban herpesvírusok
• kisebb mértékben adenovírusokra is hat

Hatásmechanizmus

• monofoszfátként irreverzibilisen gátolja a timidilát-szintetázt
• trifoszfátként a DNSpol kompetitív gátlószere

Egyéb jellemzők

• csak ezek lokális kezelésre használható:
  • HSV okozta keratoconjunctivitis
  • recurrens keratitis
• hatásos lehet más antivirális szerekre rezisztens esetekben

Vidarabin

Hatásspektrum

• leginkább herpesvírusok

Hatásmechanizmus

• sejtenzimek alakítják trifoszfáttá
• a trifoszfát gátolja a virális DNSpol-t
  • ezen kívül gátolja a SAM-hidrolázt is
  • ez fokozza az antivirális hatást, de a toxicitást is
• láncterminátor

Egyéb jellemzők

• lokálisan alkalmazható keratitisben
• iv. adható súlyos, generalizált herpesfertőzésekben
  • az aciklovir hatásosabb
  • igen toxikus

Foscarnet

Hatásspektrum

• herpesvírusok és HIV

Hatásmechanizmus

• nincs jelentős sejten belüli metabolizmusa
• direkt gátolja:
  • a herpesvírus DNSpol-t
  • a HIV RT-t
• a hatás elve a pirofoszfát-kötő helyek és a pirofoszfát leválásának gátlása

Rezisztencia

• kialakulhat

Egyéb jellemzők

• elsősorban más szerekre rezisztens herpesvírus-fertőzésekben használható, immunkárosodottakban
• ganciklovirral kombinálható
• az alkalmazható dózist a nefrotoxicitás korlátozza

A HIV nukleinsav-szintézisét gátló anyagok

Azidotimidin

Hatásmechanizmus

• sejtenzimek foszforilálják
  • a monofoszfát sokkal nagyobb mennyiségben van jelen, mint a di- és trifoszfát
• a trifoszfát a RT kompetitív gátlószere
• láncterminátor
• a monofoszfát gátolja:
  • a sejt TK enzimét
  • a virális RNáz H-t
  • ez fokozza az antivirális hatást

Rezisztencia

• tartós (min. 6 hó) kezelés után kialakul
• mechanizmusa az RT pontmutációja

Egyéb jellemzők

• a HIV kezelésében elsőként adható szer
  • per os adható 500 alatti sejtszámnál
• tünetmentes fertőzésben lassítja a progressziót
• AIDS-esekben csökkenti a mortalitást és az opportunista fertőzések esélyét
• időlegesen gyógyítja az AIDS neurológiai komplikációit
• legfontosab toxikus mellékhatásai az anaemia és granulocytopenia

Didanozin

Hatásmechanizmus

• purinanalóg
• sejteredetű 5'-nukleotidáz alakítja difoszfáttá
• további sejtenzimek ddATP-vé alakítják
• láncterminátor

Rezisztencia

• a HIV RT pontmutációin alapul
• magas fokú rezisztenciát eddig nem észleltek

Egyéb jellemzők

• hatása ribavirinnel fokozható
  • ez legátolja az IMP-dehidrogenázt, így több ddATP keletkezik
• AZT-rezisztens előrehaladott fertőzésben hatásos lehet
• per os adható
• kevésbé toxikus, mint az AZT
• toxikus mellékhatások:
  • perifériás neuropathia
  • pancreatitis

Zalcitabin

Hatásmechanizmus

• didezoxicitidin
• sejtenzimek ddCTP-vé alakítják
• ez a HIV RT gátlószere
• láncterminátor

Rezisztencia

• RT pontmutációk okozzák
• a rezisztencia általában a didanozinnal szemben is csökkent érzékenységet jelent

Egyéb jellemzők

• 300 alatti sejtszám mellett alkalmazzák
• AZT-vel szinergisztikusan hat
  • egyedül adva az AZT-nál kevésbé hatásos
• toxikus mellékhatása a perifériás neuropathia

Stavudin

Hatásmechanizmus

• sejt-TK alakítja monofoszfáttá
• szintén sejtenzimek alakítják trifoszfáttá
• az RT kompetitív antagonistája
• láncterminátor

Rezisztencia

• RT pontmutáció
  • még kevés rá az adat

Egyéb jellemzők

• az AZT-hez hasonló koncentrációban hat, de kevésbé toxikus a csontvelőre
• a sejt timidin-metabolizmusával alig interferál
• olyan fertőzötteknél javasolt, akiknél:
  • a sejtszám 300 alatti
  • az AZT és a didanozin hatástalan
• toxikus mellékhatása a perifériás neuropathia

Több víruscsoport ellen ható szer

Ribavirin

Hatásspektrum

• több DNS- és RNS-víruscsoport

Hatásmechanizmus

• guanozin-analóg
• a gazdasejt enzimei foszforilálják
• monofoszfátként az IMP-dehidrogenáz gátlószere
• trifoszfátként gátolja az influenzavírus-RNS cappingjét
• di- és trifoszfátként a HIV RT-t is gátolja

Rezisztencia

• még nem figyeltek meg

Egyéb jellemzők

• használható:
  • HIV kezelésében
  • súlyos influenza- és parainfluenza-fertőzésben
  • Lassa-lázban
• lefontosabb toxikus mellékhatása az anaemia

A virionok összeépülését gátló szerek

Methisazone

• a poxvírusok késői fehérjeszintézisének gátlószere
• a feketehimlő eradikálása óta ennek csak történeti jelentősége van

HIV-ellenes proteináz-inhibitorok

• kémiailag lehetnek peptidek és nem peptidjellegű vegyületek is
• a proteináz felel a gag és gag-pol poszttranszlációs módosításáért
• AZT-rezisztens esetekben hatásosak lehetnek
• rezisztencia kialakulhat a pol pontmutációival

Immunmodulátorok

• a legfontosabbak közülük a vírusimmunitásban az interferonok

Interferonok

• az IFN-ok specifikus sejtfelszíni receptorokhoz kötődnek
  • ez az IFN-α és β esetén azonos, a γ esetében különbözik

Gátolt folyamatok

• penetráció
• dekapszidáció
• mRNS-szintézis
• RNS-metiláció
  • ezzel a cappinget gátolja
• transzláció
  • eIF-2 gátlása
  • tRNS-eket hasító foszfodieszteráz indukálása
• összeépülés
• kijutás

Indukált és szabályozott fehérjék

• 2',5'-oligoadenilát-szintetáz
  • a keletkező adenin oligonukleotidok aktiválják az RNáz L-t
  • ez a latens RNáz kettős szálú RNS jelenlétében minden RNS-t hasít
• egy protein-kináz
  • szelektíven foszforilálja, ezzel inaktiválja az eIF-2-t
• eIF-2 (inaktiválja)
• tRNS-eket hasító foszfodieszteráz (indukálja)
• RNS transzmetiláz (inaktiválja)

Terápiás alkalmazásuk

• főleg IFN-α
  • profilaktikusan alkalmazható immunkárosodottakban herpesvírus-fertőzések ellen
  • krónikus aktív HBV- és HCV-fertőzések megelőzése
  • Kaposi-sarcomás AIDS-betegekben AZT-vel együtt remissziót eredményezhet

Toxikus mellékhatások

• parenteralisan alkalmazva:
  • influenzaszerű lázas állapot
  • granulo- és thrombocytopenia
  • hepatotoxicitás